Hepatocelularni karcinom

Zbog čega nastaje hepatocelularni karcinom?

Hepatocelularni karcinom (HCC) jest maligna, tj. zloćudna bolest jetre koja se u 90% slučajeva razvija na terenu kronične bolesti jetre. Ciroza bilo kojeg uzroka najveći je rizični čimbenik za razvoj HCC-a koji je ujedno i vodeći uzrok smrti bolesnika s cirozom. Ciroza označava zamjenu zdravog jetrenog tkiva vezivnim, dakle, stvaranje svojevrsnog ožiljka uzrokovanog dugotrajnim oštećenjem te koji sprječava normalnu funkciju organa. Glavni pak rizični čimbenici za razvoj ciroze su prekomjerna konzumacija alkohola, šećerna bolest, debljina i masna promjena jetre te infekcije virusima hepatitisa B i C. Treba naglasiti kako raste broj osoba kojima je uzrok alkoholno oštećenje.

Virus hepatitisa B (HBV) uzrokuje oko 60% HCC-a u Aziji i oko 20% na Zapadu. Za razliku od HCV, HBV može uzrokovati HCC čak i ako ciroza nije prisutna. Sinergistički sa HBV djeluje aflatoksin B1 koji je zaslužan za razvoj HCC-a u ranijoj dobi u afričkim zemljama. Cjepivo protiv HBV dovelo je do pada incidencije u nekim slabije razvijenim zemljama, no još uvijek postoji problem provođenja jedinstvenog preventivnog programa. S druge strane, virus hepatitisa C (HCV) najčešće uzrokuje cirozu i HCC u zemljama Sjeverne Amerike, Europe i Japana. Za razliku od HBV, HCV je RNA virus koji se ne ugrađuje u genom domaćina te je rizik od razvoja karcinoma ograničen na bolesnike sa cirozom ili kroničnim oštećenjem jetre i fibrozom.

Proces nastanka hepatocelularnog karcinoma

Nastanak HCC-a kompleksan je višefazan proces koji uključuje brojne čimbenike za malignu preobrazbu stanica jetrenog tkiva kao što su genetska predispozicija, recipročna interakcija između virusnih i nevirusnih čimbenika, stanični mikrookoliš i posredovanje brojnih stanica imunološkog sustava. Po pitanju prevencije, osim cjepiva protiv HBV te antivirusnih lijekova, sve je više dokaza za pozitivan učinak kofeina i acetilsalicilne kiseline.

U svijetu mu je najčešći uzrok virus hepatitisa B (HBV) koji je, zapravo, najzastupljeniji u azijskim zemljama dok se u zapadnim zemljama češće kao uzrok navodi virus hepatitisa C (HCV). Rizik od razvoja raka od HCV u zadnje vrijeme značajno opada zbog razvoja novih antivirusnih lijekova, a nealkoholna bolest jetre (NASH, engl. non-alcoholic steatohepatitis) povezana sa metaboličkim sindromom i šećernom bolešću, postaje sve češći uzrok razvoja HCC-a. Drugim riječima, NASH koji postaje vodeći uzrok razvoja ciroze u većini razvijenih zemalja, iako je incidencija razvoja HCC-a u cirozi nastaloj od masne infiltracije niža od virusne etiologije. Zabrinjava i podatak da po nekim istraživanjima čak 25-30% HCC-a u okviru steatohepatitisa (masne jetre) nastane i bez prisustva ciroze.

Simptomi i postavljanje dijagnoze bolesti

S obzirom na poznate čimbenike rizika i praćenje bolesnika prvenstveno oboljelih od virusa hepatitisa, mnogi bolesnici se otkrivaju u ranoj fazi bolesti. Međutim, u oko pola svih slučajeva dijagnoza se postavlja u uznapredovaloj fazi kada se bolest prezentira simptomima poput bolova u abdomenu, gubitka na tjelesnoj masi ili pogoršanjem funkcije jetre. Svaka lezija veća od jednog centimetra otkrivena ultrazvukom sumnjiva na HCC zahtjeva dodatnu obradu u vidu višefazne kompjuterizirane tomografije ili magnetske rezonance. Kombinacijom ovih pretraga se pomoću radioloških znakova tipičnih za HCC može postaviti dijagnoza i bez tkivne potvrde bolesti.

Navedeno se odnosi na bolesnike koji su pod povećanim rizikom što uključuje cirozu i kroničnu HBV infekciju. Unatoč tome, sve se češće ipak preporuča biopsija radi molekularne karakterizacije HCC-a. U svakom slučaju, prognoza ovisi o stadiju bolesti kada je otkrivena. U ranoj fazi petogodišnje preživljenje iznosi preko 70% za razliku od uznapredovale bolesti gdje medijan trajanja života iznosi od godinu do godinu i pol dana. Upravo se zbog toga preporučuje aktivno praćenje bolesnika s povećanim rizikom što u pravilu uključuje ultrazvuk abdomena i laboratorijske pretrage (alfa-fetoprotein) svakih 6 mjeseci.

Postupak liječenja hepatocelularnog karcinoma

Kako je HCC jedinstven tumor po tome što se u većini slučajeva javlja u cirotičnoj jetri, aplikacija različitih terapijskih opcija ograničena je bolesnikovim općim stanjem i funkcijom jetre. Liječenje je definirano prema stadiju bolesti i procjeni koristi od pojedinih intervencija. U tu svrhu koristi se sustav nazvan Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Načelno, bolesnici s ranim rakom su kandidati za potencijalno kurativne tehnike kao što su resekcija, transplantacija i lokalna ablacija, dok je u intermedijarnom stadiju transarterijska kemoembolizacija (TACE) najčešće korištena opcija. 

Kirurške tehnike, resekcija i transplantacija, najčešće su i najdulje korištene kurativne tehnike koju su rezultirale najduljim preživljenjem od čak 70-80% gledano na pet godina. Odluka koji zahvat je optimalan ovisi o funkciji jetre, općem stanju bolesnika, prisustvu portalne hipertenzije i značajkama tumora u vidu veličine, broja tvorbi i zahvaćanju velikih krvnih žila. Resekcija je prvi izbor kod bolesnika bez ciroze jetre gdje ne postoji rizik od postoperativnog zatajenja organa dok je transplantacija izbor za bolesnike sa cirozom jetre. Dostupne su i mogućnosti lokalnih terapija kao TACE da se spriječi napredovanje bolesti, premosti vrijeme do transplantacije ili čak smanji tumor. Smanjenje veličine tumora potencijalno omogućuje transplantaciju kod bolesnika kod kojih ista inicijalno nije bilo moguća.

U intermedijarnom (srednjem) stadiju bolesti najčešće se koristi transarterijska kemoembolizacija (TACE) koja se nametnula kao standard liječenja tijekom posljednja dva desetljeća. Kao dodatna opcija postoji i transarterijska radioembolizacija (TARE) no s obzirom na manji broj kliničkih istraživanja još uvijek nije prihvaćena kao primarna terapijska opcija. TACE kombinira kemoterapiju i embolizacijske čestice koje intervencijski radiolog ciljano dostavlja u krvnu žilu koja opskrbljuje tumor. Time se prekida krvna opskrba i ostavlja kemoterapija na mjestu tumora. Metoda je izbora za stadij bolesti gdje je tumor ograničen na jetru, a rasporedom i veličinom nije pogodan za neke od ranije navedenih terapijskih postupaka.

Sistemska / sustavna terapija

Sistemsku terapiju provodi onkolog, a ista je rezervirana za uznapredovali stadij bolesti, nerijetko i sa metastatskim širenjem izvan jetre kada druge metode više nije moguće primijeniti ili nemaju smisla. Otprilike 50-60% bolesnika s HCC-om će tijekom života biti izloženo nekom obliku sustavnog liječenja, što se prvenstveno odnosi na uznapredovali stadij bolesti. Za razliku od većine ostalih malignih tumora, kemoterapija se za HCC nije pokazala učinkovitom kada se primjenjuje sistemski. Prva revolucija u liječenju uznapredovalog HCC-a bio je sorafenib koji je ostao standard i prvi izbor tijekom sljedećih više od deset godina. Sorafenib je multikinazni inhibitor koji sprječava prijenos signala za rast i dijeljenje tumorskih stanica i na taj način zaustavlja napredovanje bolesti. Uslijedio je razvoj više lijekova za kasnije terapijske linije, nakon progresije na sorafenib.

Tek od nedavno, razvojem imunoterapije, došlo je i do otkrića kombinacije dva lijeka, atezolizumaba i bevacizumaba koji djeluju značajno bolje u odnosu na dosadašnje mogućnosti liječenja. Oni ne djeluju neposredno na tumorske stanice već aktiviraju i omogućavaju imunološki odgovor vlastitog organizma prema tumoru. Posebno se važnom pokazala anti-VEGF terapija (npr. bevacizumab) koja sprječava djelovanje vaskularnog čimbenika rasta i stvaranje novih krvnih žila. Njeno djelovanje očituje se i u sazrijevanju stanica imunog sustava koje je preduvjet za djelovanje imunoterapije. Ovakve strategije kombinacija imunoterapije sa drugim lijekovima ili imunoterapija različitih mehanizama djelovanja (npr. durvalumab i tremelimumab) značajno su se razvile tijekom zadnjih nekoliko godina, uz sasma obećavajuće rezultate.

Zaključak uz pogled u budućnost

HCC je jedan od rijetkih tumora za koje su jasno definirani čimbenici rizika. Iako su cijepljenje i antivirusni lijekovi utjecali na smanjenje razvoja HCC-a, incidencija raste zahvaljujući drugim etiološkim čimbenicima, pogotovo u razvijenim zemljama. Ono što je važno naglasiti jest kako se liječenje bolesnika s HCC-om značajno se poboljšalo od 2010. godine. Za rani stadij bolesti, resekcija i transplantacija jetre postali su glavne kurativne opcije; nadalje, sustavan probir bolesnika i ranije postavljanje dijagnoze rezultirali su i boljim rezultatima kirurškog liječenja te značajno boljim 10-godišnjim preživljenjem nakon transplantacije jetre.

Kao potreba za koju još nemamo rješenje ostaje nedostatak adjuvantne terapije, tj. terapije koja bi spriječila povrat bolesti nakon već navedenih potencijalno kurativnih opcija liječenja. U ovom trenutku, razvoj novih lijekova u vidu tirozin-kinaznih inhibitora, inhibitora kontrolne točke (oblik imunoterapije) i nekih drugih monoklonskih protutijela, značajno je unaprijedio mogućnosti liječenja te postavio izazove konvencionalnim oblicima liječenja. Napredak je jasno vidljiv u posljednjih pet godina i s razvojem imunoterapije, čiji se najveći utjecaj odražava u povećanju ukupnog doživljenja i očuvanju kvalitete života bolesnika. Razvoj metoda probira bolesnika koji imaju neki od čimbenika rizika olakšavaju identifikaciju bolesnika u ranoj fazi bolesti kada postoji mogućnost izlječenja, stoga je važno inzistirati na edukaciji oko ove problematike, kao i na što ranijoj dijagnostici.