Poremećaj željeza u ljudskom tijelu

Važnost i fiziologija željeza u organizmu čovjeka

Željezo je važno u brojnim fiziološkim funkcijama poput disanja i stvaranja energije. Potonje se odnosi na stvaranje adenozin trifosfata (ATP) u mitohondrijima koji služi za pokretanje većine procesa u svakoj ljudskoj stanici, kao i stvaranju stanične deoksiribonukleinskih kiseline (DNA) te umnažanju stanica. Ljudski organizam sadrži oko 3-4 grama željeza, a valja naglasiti kako se dnevno prosječno unosi 10-20 mg željeza hranom, premda se svega 1-2 mg apsorbira. Oko 1500-2000 mg željeza nalazi se u eritrocitima, zatim oko 1000 mg u jetri, dok se 500-600 mg željeza nalazi u retikuloendotelnom sustavu, i to stanicama koje se nazivaju makrofazi. Naposljetku, u koštanoj srži se nalazi oko 300 mg željeza.

Centralni regulator metabolizma željeza je polipeptid hepcidin. Hepcidin je niži u žena reproduktivne dobi u odnosu na muškarce i žene u menopauzi. U određenim tipovima anemije sinteza hepcidina se značajno smanjuje kako bi se olakšala apsorpcija željeza u tankom crijevu. Proizvodnja hepcidina je smanjena, a iskorištavanje željeza povećano kod hipoksije (što je smanjena opskrba tkiva kisikom), pojačanog stvaranja eritrocita i nedostatka željeza. Proizvodnja hepcidina povećana je kod visokih zaliha željeza, infekcija, upalnih bolesti i malignih bolesti, što dovodi do smanjene mobilizacije i iskorištavanja željeza.

Manjak željeza u organizmu

Serumska koncentracija željeza (Fe) je snižena ukoliko je ispod 10 µmol/L. Ukupni kapacitet vezivanja željeza ili TIBC ("total iron binding capacity") najčešće je povišen u sideropeničnoj anemiji, a naziva se i transferin (protein koji prenosi kisik u krvi). Snižena zasićenost transferina (omjer Fe/TIBC) pouzdaniji je parametar sideropenije od koncentracije serumskog željeza (Fe) i transferina (TIBC), a kod nedostatka željeza pada ispod 20 posto.

Apsolutni manjak željeza karakterizira sideropeničnu anemiju, a najčešće se viđa sniženo serumsko željezo, uz povišen TIBC. Laboratorijski parametar rezerve željeza feritin je u sideropeničnoj anemiji snižen (manje od 30 µg/L), kod trudnica i žena reproduktivne dobi često je ispod 15 µg/L, dok je feritin u funkcionalnom manjku željeza uredan ili povišen. Funkcionalni manjak željeza javlja se zbog neadekvatne dopreme željeza u koštanu srž usprkos dostatnim rezervama (uredan ili povišen feritin), ali je zasićenost transferina manja od 20 posto i najčešće je pridružen upalnim stanjima, anemiji kronične bolesti, kao i malignim bolestima.

Što je anemija?

Anemija je naziv za jedno od najučestalijih stanja u medicini koja se mahom javlja u sklopu drugih bolesti, no može biti i samostalna. Anemiju definiramo kao smanjena masa eritrocita, u prvom redu hemoglobina ili krvnog pigmenta koji prenosi kisik i čini oko 97 posto suhe mase eritrocita. Općenito je prihvaćena definicija Svjetske zdravstvene organizacije koja anemiju određuje kao vrijednost hemoglobina (Hb) manju od 130 g/L za muškarce, manju od 120 g/L za žene i manju od 110 g/L za trudnice.

U rutinskom radu stupanj anemije određujemo koristeći nalaze koncentracije hemoglobina i mjeri se u g/L, a može se koristiti i vrijednost hematokrita (volumni udio eritrocita u krvi) koji se mjeri u postotku. Ukupni broj eritrocita određen je brojem eritrocita u jedinici pune krvi. Kod relativne anemije podrazumijeva se uredna masa eritrocita, ali povećan volumen plazme (npr. kod anemije u trudnoći). Apsolutna anemija je stanje smanjene mase crvenih krvnih stanica. U svakodnevnom ambulantnom i kliničkom radu važno je prepoznati anemiju i diferencijalno dijagnostički razlikovati sva stanja koja mogu dovesti do određenog tipa anemije.

Podjela anemija

Dva su osnovna pristupa podjele anemija. Prvi je morfološki koji dijeli anemije prema veličini srednjeg volumena eritrocita (MCV), dok je drugi kinetički koji nastoji utvrditi mehanizam koji dovodi do anemije. Morfološki pristup dijeli anemije u tri skupine prema veličini volumena eritrocita: mikrocitna gdje je MCV manji od 80 fL, normocitna gdje je MCV između 80 i 100 fL te makrocitna gdje je MCV veći od 100 fL.

Kinetički pristup dijeli anemije prema jednom od triju mehanizama nastanka anemije:

1. Smanjeno stvaranje eritrocita – tijekom 24 sata propada 1 posto eritrocita i zamjenjuje se novostvorenim stanicama u koštanoj srži. Smanjeno stvaranje eritrocita obilježje je hipoproliferacijske anemije, zbog primjerice primarne bolesti koštane srži (aplastična anemija, izolirana aplazija crvene loze, sindrom mijelodisplazije, infiltracija tumorskim stanicama, snižena razina trofičkih hormona, kao i nutrijenata poput željeza, vitamina B12 i folne kiseline);
2. Povećano propadanje eritrocita – javlja se ukoliko je životni vijek kraći od 100 dana (eritrociti prosječno žive oko četiri mjeseca ili 120 dana). Anemija se javlja ukoliko koštana srž ne može nadomjestiti dnevno više od 5 posto eritrocitne mase. Ovakav tip anemije je karakterističan za hemolitičku anemiju različitih uzroka.
3. Gubitak eritrocita – najčešći uzrok anemije. Događa se zbog krvarenja, uslijed traume, bolesti probavnog sustava i/ili ginekološkog krvarenja. Krvarenje može biti okultno odnosno nevidljivo oku.

Sideropenična anemija

Svaki stupanj sideropenične anemije, što je tip anemije uzrokovan nedostatkom željeza u tijelu, zaslužuje dijagnostički pristup u traženju uzroka anemije. Potrebno je isključiti predležeće bolesti koje dovode do gubitka željeza (npr. gastroenterološke bolesti poput gastritisa, ulkusne bolesti, malignih bolesti, ginekološke bolesti ili tumori). Cilj liječenja anemije uzrokovane manjkom željeza jest normalizacija krvne slike (hemoglobin, MCV) i serumskog željeza, ali još je važnije popuniti rezerve željeza, odnosno normalizirati feritin. U liječenju se rabe peroralni i parenteralni pripravci željeza.

Primjena peroralnih pripravaka željeza svakako je ugodnija i učinkovita je kod većine bolesnika. Preporučena doza elementarnog željeza iznosi 100-200 mg/dan uz dodatak vitamina C, što poboljšava apsorpciju (500-1000 mg/dan). Liječenje prosječno traje od tri do šest mjeseci. Najčešće nuspojave jesu mučnina, povraćanje, konstipacija, metalni okus u ustima, tamna stolica. Razlozi neuspjeha peroralne terapije željezom su najčešće nuspojave, prekratko trajanje liječenja ili nesuradljivost bolesnika, ali i predležeće bolesti.

Parenteralni pripravci željeza, mahom novi pripravci željeza (željezova karboksimaltoza i željezova derizomaltoza) primjenjuju se bez testne doze jednokratno ili u maksimalno dvije primjene, za razliku od prijašnjih pripravaka koji su se aplicirali svakodnevno (prosječno je trebalo 7-10 aplikacija)

Novi intravenski pripravci željeza imaju stabilan ugljikohidratni nosač, postupno oslobađaju željezo, rjeđe su reakcije preosjetljivosti, a također se niti ne manifestiraju teškim alergijskim reakcijama. Intravenskim pripravcima željeza u prvom redu liječimo bolesnike kojima treba brži oporavak krvne slike, primjerice perioperativno, a koji ne podnose peroralne pripravke ili ako nije došlo do terapijskog učinka. Također se primjenjuje za bolesnike koji nemaju adekvatnu apsorpciju ili iskorištavanje željeza (npr. gastrointestinalne bolesti poput celijakije, sindroma malapsorpcije, upalne bolesti crijeva, angiodisplazije), kronične bolesti (srčano popuštanje, anemija u sklopu bubrežne bolesti, autoimunih i drugih kroničnih bolesti), odnosno s funkcionalnim manjkom željeza.

Hemosideroza – razvoj i značaj

Željezo se gubi krvarenjem, prekomjernim mišićnim radom, pojačanim rastom, kao i ljuštenjem epitelnih stanica kože, tj. probavnog sustava. Višak željeza nakuplja se u ciljnim organima: koža, zglobovi, jetra, srce, slezena, gušterača i druge žlijezde s unutarnjim izlučivanjem poput spolnih žlijezda, štitnjače i hipofize. Kod hematoloških bolesnika i drugih koji primaju transfuzije eritrocita može doći razmjerno brzo do nakupljanja željeza jer jedna doza eritrocita (200-250 ml eritrocita) sadrži 200 mg željeza, odnosno 1 ml eritrocita sadrži 0,8-1 mg željeza. Kod sumnje na preopterećenje željezom potrebno je odrediti razinu feritina (Fe, UIBC, TIBC, omjer Fe/TIBC).

Vrijednost feritina preporuča se mjeriti jednom mjesečno u slučaju kad bolesnici primaju redovito transfuzije eritrocita i/ili kelatore željeza (lijekovi koji vežu višak željeza). Druge pretrage poput magnentne rezonance jetre ili biopsije organa s mjerenjem koncentracije željeza u tkivu nije rutinska pretraga. Preopetrećenje željezom nastupa već nakon primjene 20 transfuzijskih jedinica ili kad serumski feritin prijeđe 1000 μg/L; drugim riječima, iznad te vrijednosti preporuča se terapija kelatorima željeza.

Hemosideroza ili sekundarna hemokromatoza nastaje uslijed hematoloških bolesti koje zahtijevaju primjenu transfuzijskog liječenja eritrocitima poput mijelodisplastičnog sindroma. Mijelodisplastični sindrom jest raznolika skupina poremećaja krvotvorne matične stanice koja dovodi do inefektivne (neučinkovite) hematopoeze i povećanog rizika transformacije u akutnu leukemiju. Oko 60–80 posto bolesnika s mijelodisplazijom imaju značajnu anemiju i većina njih treba opetovane transfuzije eritrocita. Dugotrajne transfuzije dovode do nakupljanja željezom i remete stvaranje i sazrijevanje krvnih stanica u koštanoj srži. Toksičnost željeza stvara slobodne radikale koji oštećuju krvotvorne stanice u koštanoj srži što ubrzava prijelaz u akutnu leukemiju.

Lijekovi koji smanjuju nakupljanje viška željeza nazivaju se kelatorima željeza. Primjenjuju se intravenski i peroralnim putem. Prije uvođenja i tijekom liječenja kelatorima željeza potrebno je redovito pratiti krvnu sliku, feritin, parametre bubrežne funkcije poput kreatinina, ureje ili klirensa kreatinina, kao i jetrene enzime.

Nasljedna hemokromatoza

Nasljedna hemokromatoza predstavlja nasljedni poremećaj gena koji kodiraju proteine, receptore koji sudjeluju u apsorpciji željeza (najčešće gen HFE), što dovodi do povećane apsorpcije i preopterećenja željezom. Najčešće su specifične mutacije gena HFE C282Y i H63D mutacije. Učestalost mutacija gena kod bijelaca je 4-6 posto, a homozigoti za C282Y (što je najčešći oblik mutacije) prisutni su u 1:150-300 ljudi. Samo 10 posto pojedinaca će razviti opterećenje željezom značajno tijekom života, a od toga puno češće muškarci. Kod žena se javlja kasnije, obično nakon menopauze.

Neliječena hemokromatoza može dovesti do ciroze jetre i čak nastanka hepatocelularnog karcinoma. Mogu sa javiti i drugi problemi u vidu srčanog popuštanja, aritmija, šećerne bolesti, hipogonadizma, poremećaja pamćenja, koncentracije, promjena na koži u vidu brončanog tena te artropatija. Na hemokromatozu valja posumnjati kod bolesnika s nejasnim simptomima poput umora, porastom jetrenih enzima, povišenom zasićenosti transferina ili u slučajevima kad srodnici imaju dokazanu bolest. Inicijalni laboratorijski test je TSAT (ili zasićenost transferina) veća ili jednaka 45 posto i/ili feritin viši 200 µg/L kod muškaraca, tj. Viši od 150 µg/L kod žena – uz napomenu da niz stanja i bolesti može lažno povisiti feritin. Najčešće se liječi venepunkcijama ukoliko je feritin povišen te premašuje 500 µg/L.

Zaključak

Važnost željeza u organizmu čovjeka je u tome što je ključan u brojnim fiziološkim funkcijama, a niska razina željeza u organizmu može dovesti do anemije, stoga je važno voditi brigu o adekvatnom unosu željeza putem prehrane i dodataka prehrani. Anemija je česta bolest koja se javlja kao posljedica smanjene mase eritrocita, najčešće hemoglobina, koji prenosi kisik i čini većinu suhe mase eritrocita. Anemija može biti samostalna ili se javlja u sklopu drugih bolesti. U svakom slučaju je važno prepoznati anemiju i diferencijalno dijagnostički razlikovati sva stanja koja mogu dovesti do određenog tipa anemije.