COVID-19 i multisistemski upalni sindrom kod djece

COVID-19 kod djece i imunosni odgovor

Od samog početka pandemije koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) bilo je jasno kako djeca obično nemaju simptome ili se prezentiraju vrlo blagim simptomima nakon zaraze s virusom SARS-CoV-2. Jedan od razloga jest vjerojatno i manja ekspresija gena za angiotenzin-konvertirajući enzim II (ACE-2), što je receptor na koji se virus veže prije ulaska u naše stanice. U skladu s time, recentni podaci ukazuju na to kako je učestalost teških i smrtonosnih slučajeva bolesti kod djece i mladih osoba izrazito rijedak te iznosi otprilike 0,003 posto. Ipak, kako se COVID-19 može manifestirati na različite načine, ono što može zabrinjavati i kod djece jest aktivacija produljene upalne reakcije.

Naime, imunosni sustav kod djece je još uvijek u fazi razvoja te drugačije reagira na infektivne (i druge) izazove u usporedbi s odraslim osobama. Tako je već otprije poznato kako se – upravo zbog neadekvatnog odgovora imunosnog sustava kod djece – može očekivati teža prezentacija infekcije virusom gripe ili respiratornim sincicijskim virusom (RSV). U drugoj polovici 2020. godine, dakle još na začetku pandemije, doveden je u vezi multisistemski upalni sindrom kod djece (eng. multisystem inflammatory syndrome in children; MIS-C) s infekcijom virusom SARS-CoV-2. Iako nam je za dokaz uzročne povezanosti potrebno još istraživanja, epidemiološki dokazi koji podupiru ovu vezu su vrlo jaki.

Epidemiologija multisistemskog upalnog sindroma

Prvi izvještaji pojavili su se u Ujedinjenom Kraljevstvu i Italiji, nakon čega je opisan veći broj slučajeva u New Yorku i drugim dijelovima Sjedinjenih Američkih Država. Serija slučaja iz Bergama u Italiji, koji je bio jako pogođen bolešću COVID-19 u ranijoj fazi pandemije, pokazala je trideset puta veću pojavnost slučajeva imunosno-posredovanih upalnih reakcija kod djece u usporedbi s prethodnih pet godina praćenja. Slični su bili i podaci iz New Yorka u svibnju 2020., kad je bilo hospitalizirano 102 djece sa sumnjom na multisistemski upalni sindrom, netom nakon vršnog dijela infekcija u travnju 2020. godine. S epidemiološke strane je važna činjenica kako nakupina slučajeva ovog sindroma kod djece slijedi vrh pojavnosti COVID-19 u populaciji odraslih osoba za otprilike mjesec dana.

Većina objavljenih slučajeva u literaturi do danas pokazala je kako su kod zahvaćene djece učestali pozitivni nalazi serološkog testiranja (87 posto), no puno rjeđe je prisutan pozitivan nalaz molekularnog testiranja PCR-om (32 posto). Navedeno ukazuje na to da ovaj sindrom nije povezan s akutnom infekcijom, već na njega moramo gledati kao na post-infektivnu komplikaciju. Nadalje, dob zahvaćene djece obično varira između 2 i 16 godina života, a većina djece u podlozi nema nikakav komorbiditet. Smatra se kako multisistemski upalni sindrom kod djece predstavlja odgođeni imunosni fenomen povezan s trećim stadijem upale, tzv. hiperinflamatornom fazom, nakon simptomatske ili asimptomatske infekcije SARS-CoV-2.

Klinička prezentacija zahvaćene djece

Sukladno objavljenim podacima od početka pandemije, većina djece koja je razvila multisistemski upalni sindrom nakon infekcije virusom SARS-CoV-2 imala je vrućicu u trajanju duljem od četiri dana, uz izražene probavne tegobe kao što su povraćanje, bol u trbuhu i proljev. Nekolicina djece razvila je akutni abdomen uslijed upale mezenterijalnih limfnih čvorova te upale potrbušnice, što je kirurški hitno stanje. Često se javljala i upala spojnice oka (konjunktivitis), ali i drugi simptomi/znakovi bolesti kao što su eritematozni osip na koži, neurološki simptomi poput glavobolje, smetenosti i letargije, kao i otok ruku i nogu. Tegobe od strane dišnog sustava zabilježene su u 30-70 posto slučajeva.

Ono što je važno naglasiti jest kako je kod više od 80 posto djece s multisistemskim upalnim sindromom zahvaćeno srce. Navedeno se može manifestirati disfunkcijom rada srca, upalom srčanog mišića, širenjem koronarnih arterija ili razvojem aneurizme, a u malom broju slučajeva i aritmijama, tj. nepravilnim radom srca. U određenom postotku slučajeva se razvija i hipotenzija, tj. snižen krvni tlak, a u literaturi se opisuje i akutno oštećenje bubrega (premda je navedeno uglavnom blago s brzim oporavkom). Za razliku od odraslih osoba s komplikacijama, ovdje se izuzetno rijetko viđaju protrombotske komplikacije u vidu pojačane aktivacije sustava zgrušavanja krvi. Kod većine djece se očekuje oporavak bez obzira na težinu kliničke slike, a važnost dijagnoze i adekvatnog liječenja jest upravo u sprječavanju potencijalnih fatalnih ishoda kod manjeg postotka zahvaćenih osoba.

Dijagnostički pristup i procjena težine stanja

Kako većina pacijenata koja razvije multisistemski upalni sindrom ima specifične promjene u laboratorijskim nalazima, kod ovog stanja generalno se savjetuje proširena dijagnostička obrada – posebice jer su poznata određena preklapanja sa sličnim sindromima kao što su Kawasakijeva bolest (akutni sustavni vaskulitis), sekundarna hempofagocitna limfohistiocitoza i sindrom toksičnog šoka. Kod većine pacijenata vidljivo je povišenje razine proupalnih biljega, a najčešće su to ukupni broj neutrofilnih leukocita, C-reaktivni protein, prokalcitonin, fibrinogen, interleukin 6 i trigliceridi. U krvnoj slici se viđa i povišen broj trombocita (u 40 posto slučajeva) te snižen broj limfocita (u 30 posto slučajeva), a u čak 90 posto slučajeva povišena je razina D-dimera (unatoč rijetkoj pojavi tromboze).

Nadalje, u velikog broja djece povišeni su srčani biomarkeri kao što su troponin, moždani natriuretski peptid (BNP) i proBNP, što ukazuje na učestalo zahvaćanje srca. Navedeno ne ukazuje samo na dijagnozu bolesti, nego i na težinu stanja, budući da mnoge studije pokazuju kako povišena razina biljega proBNP naglašava potrebu za uvođenje inotropnog i vazoaktivnog liječenja. Uz gore navedene markere, za postavljanje dijagnoze zahvaćanja srca koristi se i 12-kanalni elektrokardiogram (EKG) te ultrazvučni pregled srca (transtorakalna ehokardiografija). Ponekad se dijagnostika dopunjuje dodatnom slikovnom radiološkom obradom kao što su rendgenski pregled srca i pluća te korištenje računalne tomografije (eng. computed tomography; CT) u detaljnijoj procjeni drugih organskih sustava. Podrazumijeva se i testiranje na SARS-CoV-2, a osim direktnog dokaza uzročnika generalno se savjetuje i serološko testiranje za dokaz protutijela.

Kriteriji za postavljanje dijagnoze

Američki centar za kontrolu i prevenciju bolesti (eng. Centers for Disease Control and Prevention; CDC) je izdao upute za što lakše postavljanje dijagnoze multisistemskog upalnog sindroma kod djece, što obuhvaća dobne, kliničke i laboratorijske kriterije. Prema tim smjernicama, postavljanje dijagnoze mora obuhvatiti sljedeće:

• Osoba mlađa od 21 godine života kod koje je prisutna vrućica viša od 38 °C, laboratorijski dokaz upalnog stanja te klinički teška bolest koja zahtjeva hospitalizaciju;
• Zahvaćanje dva ili više organa u sklopu kardiovaskularnog, respiratornog, gastrointestinalnog urinarnog, hematološkog, dermatološkog ili neurološkog sustava;
• Izostanak neke druge plauzibilne dijagnoze;
• Dokaz trenutne ili nedavne infekcije virusom SARS-CoV-2 pomoću molekularne dijagnostike (PCR), antigenog testa ili serološke dijagnostike, ili izloženost suspektnom/potvrđenom slučaju bolesti COVID-19 unutar četiri tjedna od početka razvoja simptoma.

Liječenje multisistemskog upalnog sindroma

Liječenje multisistemskog upalnog sindroma kod djece temelji se na protokolima za druga imunosno-posredovana i hiperinflamatorna stanja te kao takvo nije uniformno u svim dijelovima svijeta. Ono što je cilj jest smanjiti sustavnu upalu te povratiti funkciju organa kako bi se izbjegao rizik od smrti ili dugotrajnih posljedica, što ponekad zahtjeva korištenje jedinica intenzivne medicine. Trenutne smjernice u liječenju ovog stanja temelje se na stručnom konsenzusu te naglašavaju važnost potporne njege s nadoknadom tekućine, korištenjem inotropnih lijekova u svrhu povećanja kontraktilnosti srčanog mišića (u otprilike 40-50 posto slučajeva), mehaničkom ventilacijom kod 20-47 posto zahvaćene djece, a ponekad i korištenjem izvantjelesne membranske oksigenacije (eng. extracorporeal membrane oxygenation; ECMO) u akutnoj fazi najtežih oblika ovog sindroma.

Što se tiče ciljanog korištenja lijekova, tu se naglašava važnost imunomodulatora, što upućuje na to da ovo stanje primarno potiče prost-infektivna disregulacija imunosnog sustava. Tako se velik broj djece uspije izliječiti primjenom intravenskog gamaglobulina kao monoterapija ili u kombinaciji s kortikosteroidima (kod potonjeg uglavnom uz korištenje metilprednizolona). Drugi lijekovi koji se često koriste su inhibitori interleukina. Premda se zbog kliničke prezentacije nalik sepsi u početku daju i antibiotici širokog spektra, preporučuje se obustava njihove primjene kad se isključi prisutnost bakterijske infekcije. Svi otpušteni pacijenti zahtijevaju intenzivan nadzor, uz pregled pedijatrijskog kardiologa 2-3 tjedna nakon otpuštanja iz zdravstvene ustanove.

Zaključak

Multisistemski upalni sindrom kod djece povezan s infekcijom virusom SARS-CoV-2 je nov sindrom u pedijatriji kojeg karakterizira vrućina, povišeni upalni biljezi te zahvaćenost većeg broja organa. Navedeni sindrom pokazuje preklapanja s nekim drugim imunosno-posredovanim upalnim stanjima, što usmjerava i trenutne postupnike liječenja, a treba naglasiti kako se može raditi i o životno ugrožavajućem stanju. Ipak, unatoč nerijetko težoj kliničkoj slici, većina djece ima povoljan tijek oporavka; s druge strane, kako još nisu poznate potencijalne dugoročne posljedice, potrebna su daljnja istraživanja kako bismo unaprijedili i ubrzali dijagnostiku ovog stanja te optimizirali terapijske protokole.